Droga do natury

PATOFIZJOLOGIA

Niezależnie od tego czy przewlekłe zapalenie zatok przebiega z polipami czy bez polipów, oba fenotypy charakteryzują się remodelowaniem tkanek z odkładaniem depozytów fibryny i kolagenu. Wydzielanie mediatorów stanu zapalnego powoduje obrzęk, hipersekrecję i przesięk. Ponadto, zaburzeniu ulega transport śluzowo-rzęskowy, właściwości reologiczne wydzieliny i jej usuwanie z zatok i jamy nosowej. Charakter zaangażowanych w stan zapalny komórek układu odpornościowego wpływa na ciężkość choroby. ^5,7

Mediatory zapalne ^5,7

Komórki odpornościowe uczestniczące w powstawaniu stanu zapalnego oraz komórki nabłonka wydzielają szereg mediatorów zapalnych. Należą do nich: histamina, kininy, serotonina, prostaglandyny, tromboksany, leukotrieny i tlenek azotu. Ponadto, ważną rolę odgrywają neuropeptydy: wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP), neurokinina A (NKA), peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) i substancja P (SP). Natomiast w chorobie której towarzyszy astma oskrzelowa odnotowuje się zwiększoną liczbę eozynocytów oraz wzrost stężenia eozynofilowego białka kationowego ECP i leukotrienów cysteinylowych.

W zależności od rodzaju komórek odpornościowych i cytokin można wyróżnić następujące fenotypy stanu zapalnego:

• Typ 1 – udział limfocytów Th1 oraz neutrocytów i komórek NK (naturalni zabójcy). W procesie zapalnym biorą udział cytokiny: TNF i Interferon-gamma. Zachodzi m.in. podczas infekcji wirusowej i bakteryjnej.
• Typ 2 – udział limfocytów Th2 oraz Limfocyty B produkujące przeciwciała IgE, eozynocyty, komórek tuczne (mastocyty). W procesie zapalnym biorą udział cytokiny: IL-4, IL-5, IL-10 i IL-13. Jest obecna między innymi podczas zakażenia pasożytami, w tym robakami.
• Typ 3 – udział limfocytów Th17 oraz neutrocytów. W procesie zapalnym biorą udział cytokiny: IL-17 i IL-22. Występuje m.in. podczas infekcji bakteryjnej i grzybiczej.

Zapalenie typu 1 i 3 obserwuje się z większą częstością w krajach Azjatyckich, natomiast typ 2 występuje powszechniej w krajach cywilizacji zachodniej. Wyniki badań statystycznych z ostatniej dekady wskazują, że w bakteryjnym przewlekłym zapaleniu zatok spowodowanym przez zakażenie gronkowcem złocistym występuje zapalenie typu 2.

Przykładowo do cech, które wskazywać mogą na zapalenie typu 2 należą:

• nadwrażliwość na aspirynę,
• astma o późnym początku
• alergia na alergeny wziewne
• obecność eozynocytów w próbkach pobranego materiału
• zwiększona ilość eozynocytów we krwi (powyżej 300 eozynofili/μl)
• zwiększona ilość przeciwciał IgE w krwiobiegu (150 IU/l)
• obecność przeciwciał IgE na enterotoksyny gronkowca złocistego

Bariera nabłonkowa ^5,7-9

Nabłonek nosa stanowi fizyczną i immunologiczną barierę chroniącą przed infekcjami czy dostaniem się szkodliwych substancji do organizmu. Oprócz produkcji enzymów, białek, lipidów i jonów działających ochronnie, wytwarza śluz poruszany przez obecne na jego powierzchni rzęski. Zakłócenie funkcjonowania tej bariery, np. poprzez zaburzenie równowagi wodno-elektrolitowej czy połączeń ścisłych może prowadzić do początku infekcji. Dochodzić może do pogrubienia warstwy kolczystej naskórka (akantoza) i utraty łączności między komórkami tej warstwy (akantoliza).

Do białek uczestniczących w upośledzeniu funkcji bariery nabłonkowej i pośrednio powodujących akantolizę należą białka typowe dla połączeń przylegających: białka strefy zamykającej (ZO-1), E-kadheryna; białka typowe dla połączeń ścisłych: klaudyna-1 i okludyna. Do równie ważnych należą czynniki uwalniane przez epitelium (TGFβ, epiregulina) i neutrofile (onkostatyna M). Mogą być one uwalniane nie tylko w wyniku uszkodzenia bariery nabłonkowej, ale również poprzez zmiany endokrynologiczne i aktywację HIF1α w trakcie hipoksji.

Uważa się, że w wyniku trwale przebiegającego stanu zapalnego lub narażenia na czynniki środowiskowe wielorzędowy nabłonek migawkowy ulega przejściu nabłonkowo-mezenchymalnemu. W jego wyniku komórki epitelium tracą swoją morfologię, szybciej proliferują i zerwaniu ulegają ich połączenia ścisłe. Powstaje wtedy nie w pełni zróżnicowany nabłonek, który wykazuje cechy mezenchymalne. Następnie dochodzi do jego odrywania się, gdzie w normalnych warunkach następuje odbudowa połączeń ścisłych. Proces akantozy i akantolizy jest szczególnie charakterystyczny dla odpowiedzi zapalnej typu 2. Natomiast, dla wszystkich form przewlekłego zapalenia zatok bez obecnych polipów charakterystyczny jest przerost komórek kubkowych (hiperplazja) i gruczołów podśluzówkowych. W wyniku zmian dochodzi do zwiększenia ilości śluzu i do zmiany jego właściwości lepko-sprężystych (reologicznych) oraz lepko-elastycznych.

Dysfunkcja bariery śluzowo-rzęskowej i rola wrodzonej odpowiedzi odpornościowej ^5,7

Do pogorszenia właściwości śluzu można często zaliczyć wysoką lepkosprężystość, natomiast w przypadku aparatu rzęskowego obserwuje się osłabienie siły, koordynacji, częstości ruchów i defekt struktury rzęsek. Dochodzi do niej na skutek działania mediatorów zapalanych i enzymów wydzielanych przez leukocyty lub na skutek działania toksyn. Objawy te nie występują w każdej formie choroby, ale na przykład w zakażeniach bakteryjnych obserwuje się hamowanie uderzeń rzęsek oraz ich uszkodzenie. Dzieje się tak za sprawą wytwarzanych przez niektóre gatunki bakterii (np. Streptococcus pneumoniae) toksyn ciliostatycznych i ciliotoksycznych.

Innym przykładem jest zaburzenie ilości wydzielanych jonów chlorkowych w mukowiscydozie co prowadzi do zaburzenia funkcji bariery śluzowo-rzęskowej i do zakażeń bakteryjnych. Natomiast, upośledzenie funkcji samego nabłonka może skutkować zarówno aktywacją jak i osłabieniem skuteczności wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Ten ostatni proces może dotyczyć receptorów Toll-podobnych, białek wiążących endotoksyny, peptydów przeciwdrobnoustrojowych i enzymów biorących udział w odpowiedzi nieswoistej.

Mechanizm powstawania polipów ⁵

Polipy są uwypukleniem tkanki nabłonkowej zbudowanej z siatki fibrynowej, w której wnętrzu znajduje się w głównej mierze woda. Uważa się, że fibryna gromadzi się w wyniku aktywacji trombiny, a następnie w jego wyniku enzymatycznemu cięciu fibrynogenu do fibryny. Może tak się dziać za sprawą działania uwalnianych przez komórki odpornościowe autakoidów (hormonów lokalnych), reakcji neurozapalnej lub samego urazu. Następnie, po usieciowaniu (przez czynnik XIIIa) nie dochodzi do fibrynolizy, co ma miejsce w normalnych warunkach. Natomiast prawdopodobnie za niski poziom tkankowego aktywatora plazminogenu, który uczestniczy w rozkładzie włóknika (fibrynolizie), odpowiada IL-13.

Przewlekłe zapalenie zatok z obecnymi polipami występuje częściej u astmatyków, u których obserwuje się fenotyp zapalny typu II (nawet do 70% pacjentów). Ponadto, po chirurgicznym usunięciu polipów u 40% pacjentów obserwuje się nawrót po 1,5 roku, a u 60% po 3 latach. Nie dotyczy to pacjentów, u których obserwuje się fenotyp zapalny typu I i III. Co ciekawe, przewlekłe zapalenie zatok z polipami spotykane jest znacznie częściej u mężczyzn niż u kobiet.

Odpowiedź immunologiczna ⁵

W chronicznym zapaleniu zatok z polipami obserwuje się zwiększoną ekspresję cytokin IL-4, IL-5 i IL-13 przez limfocyty T pomocnicze (CD3⁺/CD4⁺). Ponadto, wykazano w tym przypadku niedobór limfocytów T regulatorowych (Treg) oraz osłabienie ich funkcji. W wyniku odpowiedzi na alergeny, czynniki drażniące lub mikroorganizmy i niezależnie od typu przewlekłego zapalenia zatok, komórki dendrytyczne mogą również aktywować nieswoiste komórki limfoidalne typu 2 (komórki ILC2). Wykazują one podobieństwo morfologiczne do limfocytów T i również mogą wydzielać cytokiny: IL-4, IL-5 i IL-13, jednakże nie posiadają receptorów TCR. Wykazują one wpływ na różne komórki. Na przykład IL-4 i IL-13 poprzez receptor IL-4Rα pobudzają komórki nabłonkowe do produkcji mucyny, chemokin oraz indukowanej syntazy tlenku azotu (iNOS). Ponadto, powodują przełączanie klasy przeciwciał wytwarzanych przez komórki B na IgE oraz aktywują makrofagi do populacji M2. Natomiast, wytwarzanie IL-5 poprzez receptor IL-5R wpływa na działanie bazocytów i eozynocytów.

Cechą charakterystyczną niektórych pacjentów z przewlekłym zapaleniem zatok z odpowiedzią typu 2 (zwłaszcza z polipami i eozynofilią) jest degranulacja i tworzenie przez eozynofile zewnątrzkomórkowych pułapek (EET). W ich wyniku powstaje śluz o zmienionej, usztywnionej strukturze. Zawiera on fibrynę, zewnątrzkomórkowe kwasy nukleinowe, zmienioną mucynę oraz zbudowane z białka galektyny-10 kryształy Charcota-Leydena. Jednym z czynników tworzących zmienioną bardziej usieciowaną strukturę mucyny jest peroksydaza eozynofilowa. Ponadto, kryształy Charcota-Leydena stymulują produkcję śluzu. Tworzenie usztywnionego śluzu jest cechą charakterystyczną w alergicznym nieżycie nosa oraz astmie oskrzelowej.

Komórki tuczne i bazofile również mają znaczny udział w patogenezie przewlekłego zapalenia zatok. W wyniku ich aktywacji wykazują ekspresję cytokin typu 2 (np. IL-4, IL-13). Natomiast, związanie się przeciwciał IgE z receptorem występującym na ich powierzchni (FcεRI) powoduje wydzielanie autakoidów, enzymów i proteoglikanów. Należą do nich m.in. histamina, serotonina, tryptazy, chymazy, heparyna i siarczan chondroityny. Efektem ich działania jest wynaczynienie osocza, inicjacja kaskady krzepnięcia krwi, pobudzanie zakończeń nerwowych i transmigracja kolejnych komórek zapalnych.

Odporność wytrenowana

Odporność wytrenowana (ang. trained immunity) zachodzi pod wpływem procesów metabolicznych i epigenetycznych jako długofalowa zmiana funkcjonowania komórek odpowiedzi swoistej i nieswoistej oraz nabłonkowych komórek macierzystych. Jest to przykład zmian, które zachowują się w raz z podziałem komórki bez zmian w genotypie. Przewlekłe zapalenie zatok stanowi przykład źródła tego typu trwałych zmian, zwłaszcza w formach z polipami. W tym przypadku dochodzi do zachowania pamięci ekspozycji na IL-4 i IL-13 co w konsekwencji prowadzi do słabszej odpowiedzi przeciwdrobnoustrojowej.

Wpływ bakterii na rodzaj odpowiedzi immunologicznej

Zazwyczaj infekcja bakteryjna wywołuje odpowiedź immunologiczną typu 1 i 3, przy których rzadko występuje alergia. Co ważne, tego typu odpowiedzi hamują reakcje alergiczną. Jednakże istnieją gatunki bakterii, które powodują powstanie proalergicznej odpowiedzi typu 2 w drogach oddechowych. Należą do nich m.in. Chlamydia pnemioniae, Ch. trachomatis, Heamophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumioniae, Staphylococcus aureus i Streptococcus pnemioniae. Przyczyną są składniki bakteryjne powodujące uwalnianie histaminy przez komórki tuczne i bazofile, a także uwalnianie alarmin z epitelium. Ponadto, sprzyja jej działanie toksyn bakteryjnych tworzących pory w nabłonku oraz przerwanie ciągłości warstwy nabłonkowej przez bakteryjne proteazy. ⁵

Udział gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus)

Gronkowiec złocisty wytwarza cały zestaw enzymów, adhezyn, toksyn i superantygenów, które wpływają na rozwój odpowiedzi typu 2. Wśród nich najważniejsze wydaja się być superantygeny, których zidentyfikowano 26. Na uwagę zasługuje toksyna δ, która jest bezpośrednim induktorem degranulacji mastocytów. Ponadto, wydzielana na zewnątrz proteaza V8 i toksyna α powodują rozszczelnienie połączeń ścisłych w pomiędzy komórkami nabłonka. Ponadto, białka gronkowcowe zakwalifikowane jako podobne do proteaz serynowych (SpL) powodują aktywację wydzielania przeciwciał IgE.⁵

Superantygeny, jeśli nie zostaną zneutralizowane przez przeciwciała, aktywują w sposób niespecyficzny limfocyty T poprzez receptor TCR. Warunkiem jest posiadanie przez nich określonego łańcucha β na odcinku V. Interakcja TCR i MHC-II zachodzi z udziałem wiązania się superantygenu po zewnętrznej stronie łańcucha V β TCR i łańcucha β cząsteczki MHC-II. Co więcej aktywacji moga ulegać zarówno limfocyty Th jak i Tc. Superantygeny mogą również wiązać się z cząsteczkami MHC-I, tak jak gronkowcowa enterotoksyna B. Kontakt z superantygenami może spowodować obfite wydzielanie cytokin, a nawet zespół wstrząsu toksycznego (np. toksyna TSST-1). ^5,10

U około 1/3 pacjentów z chronicznym zapaleniem zatok z polipami występują przeciwciała specyficzne wobec superantygenów. Wiążą się one z receptorami Fcε obecnymi na powierzchni mastocytów, powodując ich degranulację. Biorąc pod uwagę udział superantygenów w chorobie postanowiono zaproponować podawanie ich jako szczepionek. Jak dotąd w badaniach klinicznych I fazy szczepionki na bazie toksyn pozbawionych zjadliwości (toksoidy) TSST-1 i SEB okazały się skuteczne i bezpieczne. Ponadto, powodowało powstanie dużego miana specyficznych przeciwciał neutralizujących IgG. ⁵

POWIKŁANIA

Transformacje nowotworowa ¹

W wyniku działania procesów zapalnych trwających przez dłuższy czas nabłonek migawkowy może zostać zastąpiony nabłonkiem płaskim. W takich miejscach czasem dochodzi do transformacji nowotworowej z powstaniem raka płaskonabłonkowego.

Powikłania tkanek miękkich ¹

Do pierwszych objawów należy obrzęk górnej powieki, zaczerwienienie spojówki i jej suchość, a także podwójne widzenie. Objawy te dotyczą powikłań pochodzących od zapalenia zatok czołowych, sitowych i klinowych. Natomiast, ból w okolicy dołu nadkłowego i obrzęk policzka wiąże się z powikłaniami od zapalenia zatok szczękowych. Początkową fazą powikłań może być zapalenie kości. Następnie, w występujących w gąbczastej strukturze kości żyłkach Brescheta pojawiają się zakrzepy, które powodują transmisję zakażenia do żył okostnych i oponowych. Zapalenie kości czołowej prowadzić może do tzw. guza Potta, którego charakterystycznym objawem jest pojawiające się po naciśnięciu palcem zagłębienie (tzw. obrzęk ciastowaty).

Powikłania zatokowo-oczodołowe ¹

Mają swoje pochodzenie od zatok czołowych i sitowych. Pojawia się obrzęk tkanek miękkich oczodołu i powieki, a także ból oka oraz obrzęk i zaczerwienie spojówki. Ma to swoje konsekwencje w trudności z otwieraniem i zamykaniem powiek oraz zaburzeniami widzenia.

Ropne zapalenie powiek ¹

Objawami jest przekrwienie, obrzęk i silny ból powiek oraz pojawiająca się suchość spojówek. Jego dalszym powikłaniem może być zapalenie nerwu wzrokowego i zmniejszenie ruchomości gałki ocznej. Następnie może dojść do zapalenia okostnej (pojawia się wczesny wytrzeszcz gałki ocznej) i ropne zapalenie oczodołu oraz podwójne widzenie. W dalszej kolejności dojść może do zespołu szczeliny oczodołowej górnej z uszkodzeniem nerwów (III-bloczkowego, IV-dodatkowego, V-początkowej części nerwu trójdzielnego i VI-nerwu twarzowego).

Powikłania zatokowo-wewnątrzczaszkowe ^1,4

Objawami są nagłe, chlustające wymioty oraz zmiany nastroju (od depresji po wesołkowatość), pojawiają się również silne bóle głowy. W kolejnym etapie dochodzi do zaburzeń pamięci, napadów jacksonowskich (rozprzestrzeniające się od jednej kończyny dalej) i powstania tarczy zastoinowej (ujścia nerwu wzrokowego).

Do powikłań wewnątrzczaszkowych pochodzących od zapalenia zatok należą:

• zapalenie zewnętrznej warstwy opony twardej – nie daje charakterystycznych objawów więc trudno jest je rozpoznać, jednakże może prowadzić do dalszych powikłań w głąb czaszki.
• zapalenie wewnętrznej warstwy opony twardej – wiąże się z możliwością przejścia zapalenia do przestrzeni podpajęczynówki i powstania dalszych poważnych powikłań, do których należą drgawki, częściowe niedowłady, podwójne widzenie, a nawet utrata mowy (afazja).
• stan zapalny opon miękkich – jest poważnym powikłaniem występującym w przestrzeni podpajęczynówkowej w obszarze podstawy czaszki.
• ropień mózgu – w początkowej fazie objawia się w sposób trudny do zdiagnozowania: senność, zmęczenie, stan podgorączkowy i bóle głowy w różnych okolicach. Następnie, pojawiają się zmiany nastroju (depresja i wesołkowatość), zaburzenia koordynacji ruchowej ciała (ataksja) i trudności w wykonywaniu ruchów naprzemiennych (adiadochokineza móżdżkowa), a czasem występuje padaczka, drgawki, wymioty i niedowłady.
• zakrzep zatoki żylnej jamistej – pojawia się głównie za sprawą zakrzepów w naczyniach żylnych i zastoju limfy. Do charakterystycznych objawów należą zaburzenia świadomości, wyniszczająca gorączka z dreszczami, szerokie źrenice z brakiem reakcji na światło, obrzęk powiek i przekrwienie spojówek, a także sztywność karku. Zakrzep zatoki jamistej wymaga hospitalizacji.
• zapalenie szpiku kości czaszki – wywołane jest najczęściej zakażeniem gronkowcami, ale również urazem mechanicznym lub jako powikłanie po operacji. Postępuje od zatoki czołowej, szczękowej w kierunku zatok sitowych i klinowych. W miarę postępu choroby temperatura może dojść nawet do 40 ^oC. Pojawić się może również chełboczący w miejscu zapalenia ropień, uczucie nudności, dreszcze, a także obrzęk czoła, powiek, policzków lub szczęki oraz wytrzeszcz gałki ocznej. W przypadku, gdy stan zapalny dojdzie do zatoki klinowej wystąpić może silny ból potylicy, ucisk w głębi czaszki oraz ból przy próbach poruszania głową.

PRZEWLEKŁE ZAPALENIE ZATOK – PREWENCJA

Do działań prewencyjnych przewlekłego zapalenia zatok jest dbanie o higienę nosa i jamy ustnej, utrzymywanie czystości w mieszkaniu, unikanie dymu papierosowego (oraz innych toksyn) i pyłów oraz eliminacja alergenów. Należy również w sposób rozsądny stosować antybiotyki oraz leki przeciwzapalne czy antyalergiczne, ponieważ niewłaściwie prowadzona terapia prowadzić może do oporności bakterii na antybiotyki oraz zmiany flory bakteryjnej. W takim przypadku może dojść do zakażenia grzybiczego co również należy mieć na uwadze. Co ważne, zmiana zawartości mikrobiomu jamy nosowej i zatok przynosowych jest ważnym czynnikiem w etiologii przewlekłego zapalenia zatok. Co więcej, mało różnorodna flora bakteryjna sprzyja powstaniu chronicznego zapalenia zatok. Z tego powodu niezwykle ważne jest dbanie o prawidłowy stan mikroflory jamy nosowej poprzez zażywanie probiotyków. ^3,5